Глава 3. Наука и Медицина.
Первичный набросок
«Как сказал лорд Бэкон, знание – сила. И эта сила будет приумножена. Сама природа подчинится человеку. Люди сделают свою жизнь легче и приятнее и, со всей вероятностью, смогут продлить свое существование в этом мире...» (Джозеф Пристли).
«Наблюдая стремительный прогресс науки, я сожалею, что родился слишком рано. Трудно даже вообразить, каких высот достигнет наука в будущем, какую огромную власть приобретут люди над материей через тысячу лет. Мы, вероятно, сможем преодолеть силу гравитации и сделать предметы невесомыми и таким образом создать неслыханные средства транспорта. Сельское хозяйство станет менее трудоемким и удвоит производительность. Появятся надежные средства для предотвращения и лечения всех болезней, в том числе и старости, и человек сможет жить дольше, чем Мафусаил» (Бенджамин Франклин).
Продолжительность жизни как индивидуума, так и вида, определяется генами. Ускоренное старение происходит вследствие действия генов, а не только вследствие вредных привычек и опасного поведения. Если мы желаем жить дольше, чем Мафусаил, генная инженерия призвана сыграть решающую роль в осуществлении этого стремления.
Вот что говорит Калеб Финч в предисловии к книге «Долголетие, Старость и Геном»:
«Наиважнейшее достижение состоит в том, что стало возможным определить, каким образом гены влияют на продолжительность жизни и старение определенных организмов. Существуют многочисленные примеры того, как различия в генной экспрессии или активности генов приводят к различиям в продолжительности жизни родственных организмов. Существуют также изменения на уровне генома, связанные со старением. Лучший пример тому – хромосомные нарушения в соматических (телесных) клетках. Однако для большинства видов данные генетические механизмы остаются неизвестными. Исходя из тех скудных знаний, которыми мы обладаем, создается впечатление, что генетические механизмы старения гораздо сложнее и обладают большим видовым разнообразием, чем генетические механизмы развития. Однако до сих пор для объяснения старения не было нужды в существовании каких-то принципиально новых биологических механизмов, отличных от действующихих в процессе развития организма или при патогенезе в юношеском возрасте. Более того, существует внушительное число примеров, когда биохимические и клеточные функции остаются без изменений и нарушений в течение всей жизни. Исследования в области биологии развития показали, что большинство соматических клеток людей юношеского возраста сохраняют способность к дифференциации (тотипотентность). Можно предположить, что эта способность сохраняется и в более позднем возрасте. Если это действительно так, то можно будет повлиять на процессы старения путем воздействия на генную экспрессию. В пользу данного предположения говорит и тот факт, что воздействия на внешнюю и внутреннюю (физиологическую) среду приводят к изменениям в процессе старения» (Калеб Финч).
Ниже следует краткий обзор научных сведений, имеющих отношение к поиску бессмертия.
Для того, чтобы клетка могла делиться, крупные молекулы ДНК, составляющие гены (из которых, в свою очередь, состоят хромосомы), должны пройти репликацию (удвоение). Репликация происходит благодаря энзиму (ферменту) ДНК-полимераза. По техническим причинам, ДНК-полимераза не в состоянии произвести репликацию того коротенького отрезка ДНК, с которого она начинает свое действие. А это значит, что каждая удвоенная хромосома короче своей предшественницы.
В определенный момент, данное укорачивание хромосом приводит к функциональным нарушениям в клетках, препятствует дальнейшему их делению и таким образом обусловливает старение.
Функция энзима теломеразы заключается в увеличении и восстановлении нормальной длины хромосом в яйцеклетках (и, к сожалению, также в раковых клетках). На определенной стадии эмбрионального развития синтез теломераз прекращается. Организмы, обладающие короткими теломерами (концевыми отрезками хромосом), живут в среднем меньше, чем те, у которых теломеры длиннее. И человек – не исключение. (Следует отметить, что в присутствии теломераз даже короткие теломеры сохраняют свои функции, таким образом, длина не эквивалентна функции.)
Теория теломераз легла в основу книги доктора Майкла Фосселя «Повернуть старость вспять»:
«Эта книга – обещание и предупреждение. Это обещание того, что наступит время, когда мы будем жить долго: двести, возможно, пятьсот лет. ... Мы приобретем способность предотвращать, даже поворачивать вспять старость в ближайшие двадцать лет. В то же время мы сможем лечить большинство болезней, угрожающих нам теперь» (Майкл Фоссель).
«Трансфекция» (внедрение) в клетки ретровируса, содержащего обратную транскриптазу человеческой теломеразы, сохраняет нормальную длину теломеров и обеспечивает фактически неограниченную продолжительность жизни нормальных человеческих клеток. Напрашивающаяся стратегия – периодически «запускать» синтез теломераз с целью восстановления длины хромосом, а затем по прошествии определенного времени «отключать», прекращать действие теломераз.
Корпорация «Герон» (А) интенсивно исследует теломеразы с этой целью. (См. «Старение человека и теломеры» Кальвина Б. Харли, ведущего ученого корпорации «Герон».)
Митохондрии – это внутриклеточные органеллы, в которых происходит переработка жирных кислот и углеводов с синтезом АТФ. АТФ (Аденозинтрифосфат) – основной носитель энергии в клетках, приводящий в действие биохимические процессы.
С возрастом митохондрии синтезируют АТФ со все меньшей эффективностью (этим, возможно, объясняется чувство бессилия в старости).
Свободно-радикальная теория старения утверждает, что старение есть результат накапливающихся повреждений клеточных структур, в особенности митохондрий, в результате действия свободных радикалов (частиц с неспаренными электронами, обладающих высокой реакционной способностью).
Свободные радикалы образуются при переработке (окислении) углеводов и жиров с синтезом АТФ в митохондриях (так называемое окислительное фосфорилирование). Живые клетки небеззащитны против этих повреждений, ими вырабатываются энзимы, нейтрализующие действие свободных радикалов. Концентрация защитных энзимов прямо пропорциональна продолжительности жизни. Этот факт вдохновляет к поиску природных антиоксидантов, нейтрализующих свободные радикалы. Известно, что рацион с пониженным содержанием калорий увеличивает продолжительность жизни мышей на 30-50 процентов. Исследования показывают, что смертность макак резус, потребляющих ограниченное количество калорий, в два раза ниже, чем в контрольной группе. Это – универсальное явление, наблюдаемое даже у дрожжей. Его связывают с уменьшением количества свободных кислородных радикалов при пониженном потреблении энергии.
Дрожжи, при обилии глюкозы в питательной среде, не полностью перерабатывают ее в спирт, следуя определенной последовательности метаболических реакций. При нехватке глюкозы дрожжи перерабатывают ее полностью в углекислый газ с отличной последовательностью метаболических реакций, т.е. иным метаболическим путем. Ученым удалось заставить дрожжи использовать второй метаболический путь даже при обилии глюкозы (см.). При этом наблюдалось увеличение продолжительности жизни дрожжей, не меньшее, чем при нехватке глюкозы/калорий. Вывод ясен – не обязательно морить себя голодом для того, чтобы жить дольше. Более того, данный «эффект малокалорийной диеты» зависит от присутсвия белка SIR2p, увеличивающего количество делений дрожжевых клеток. Данный белок усиливает способность клеток к делению путем «нейтрализации» определенных участков хромосом – процесс, тормозящий механизмы нежелательной и даже пагубной «перетасовки» фрагментов ДНК в клетке.
Рассуждаем далее:
Новорожденный наследует митохондрии от матери. В то же время митохондрии новорожденного действуют гораздо эффективнее, чем митохондрии матери. Не происходит ли омоложение материнских митохондрий при развитии яйцеклетки (оогенезе)? Если это так, то, вероятно, можно будет запускать процесс омоложения митохондрий и в соматических клетках 75-летнего человека. Здесь уместно упомянуть и теорию «ликвидации сомы» (см. Том Кирквуд). В основе этой теории лежит гипотетическая биоэкономическая модель принятия решений о распределени ресурсов (энергии) между клетками в результате эволюционного давления. Чем больше ресурсов выделяется на поддержание жизнедеятельности соматических клеток, тем дольше продолжительноость жизни огранизма. Однако несчастные случаи, болезни, нападение хищников, и т.п., а также всеобщий закон уменьшения предельной продуктивности делают болшое вложение ресурсов в бессмертные соматические клетки непрактичным, «нерентабельным» (учитывая также, что процесс размножения требует вложения колоссальных ресурсов).
Клеточные линии зародышевых клеток бессмертны, следовательно существуют механизмы, предотвращающие старение. Если существует механизм омоложения митохондрий в процессе оогенеза, то, согласно теории «ликвидации сомы», могут возникнуть трудности при его запуске в соматических клетках.
Согласно теории соматических мутаций, старение является результатом накапливающихся повреждений ДНК вследствие действия внешних и внутренних токсических элементов, приводящих к дисфункции или полному прекращению функции генов. Фактически, данная теория – это расширенная версия теории свободных радикалов: к перечню вредоносных элементов добавлены токсины внешнего происхождения. Каким образом можно исправить эти повреждения? Решением могут стать предложенные Эриком Дрекслером машины клеточной репарации:
«Машины клеточной репарации будут сравнимы по размерам с бактериями и вирусами, однако будут обладать меньшими по размеру компонентами и, следовательно, большей структурной сложностью. Такие машины будут перемещаться по тканям, как белые кровяные тельца, и проникать в клетки, как вирусы. Они также смогут открывать и закрывать клеточные мембраны с хирургической точностью. Внутри клетки репарационные машины смогут «оценить» ситуацию путем анализа клеточного состава и активности, а затем приступить к действию. Первые машины клеточной репарации будут обладать высокой специализацией и смогут выявлять и исправлять лишь один определенный вид молекулярных нарушений, таких как нехватка фермента или повреждение ДНК. Машины, создаваемые позднее (но не намного позднее), проектируемые и конструируемые при помощи искусственного интеллекта, будут обладать более универсальными способностями» (К. Эрик Дрекслер).
Это было написано в 1986 году. На сегодняшний день единственное существующее нано-производство осуществляется рибосомами. Настоящих искусственных нано-машин до сих пор не существует. Сколько времени может пройти до их созданя? Согласно Дрекслеру, это произойдет через 17 лет, в 2018 году. По иным оценкам, это может произойти между 2010 и 2050 годами. (См. Наномедицина: основные возможности», том 1, Роберт А. Фрейтас).
Что, если мы не доживем до появления технологии омоложения? Криобиология предлагает альтернативное решение. Рыбы, живущие в полярных широтах, обладают белками-антифризами, предотвращающими замерзание. Жидкости в организме гусеницы желчного мотылька зимой состоят на 40 процентов из глицерина, что составляет 19 процентов от общего веса. Это позволяет насекомым переносить охлаждение до –38 градусов цельсия.
Некоторые виды лягушек в состоянии выносить попеременное замораживание и оттаивание в зимний период. У лягушек глюкоза выполняет функцию защиты клеток и тканей при замораживании. При замораживании происходит быстрый синтез глюкозы из гликогена, уровень глюкозы в сыворотке крови повышается до 4500 миллиграмм на децилитр (в 45 раз выше, чем у человека).
«Определение защитной роли глюкозы при замораживании было только первым шагом. В последующие годы доктор Стори идентифицировал среди 10 000 генов в хромосомах лягушек более 20 генов, активирующихся в момент начала замораживания животного. По всей видимости, эти гены останавливают метаболизм и наполняют клетки лягушки глюкозой. Возникла идея заставить действовать, активировать эти гены и в человеческом организме. «В этом-то и заключается величие биохимии. Фундаментальные структуры и функции всех клеток позвоночных – едины. Человек обладает теми-же видами энзимов и белков, что лягушка или рыба. Гены человека и животных обладают похожей последовательностью (нуклеотидов) и контролируют аналогичным образом все процессы жизнедеятельности. Необходимо лишь выяснить, какие гены и энзимы нуждаются в регуляции, а затем научиться ими манипулировать, запускать или останавливать их действие» -- утверждает доктор Стори. Доктор Стори привержен мнению, что область его исследований – криобиология кардинально отличается от крионики – замораживания всего тела, головы или мозга людей после смерти с целью их сохранения и оживления в будущем. Крионика выходит за пределы науки и не очень-то приветствуется научным сообществом. Исследования в области криобиологии, напротив, получают значительную государственную финансовую поддержку и выявляют важнейшие механизмы клеточной функции» (Энн Макилрой).
(Можно предположить, что крионика не была бы «за пределами науки» и приветствовалась бы научным сообществом, если бы получала «значительную государственную финансовую поддержку».)
По всей видимости, успешное осуществление обратимого биостазиса невозможно без возникновения методов внедрения в соматические клетки генов, запускающих тщательно запрограммированный и контролируемый каскад биохимических реакций, приводящих к длительному сохранению организма с возможностью последующей реанимации в будущем -- в эпоху, когда появятся технологии, обеспечивающие здоровье и долголетие.
Каково сегодняшнее состояние генетической инженерии?
При внедрении генов в клетки при помощи вирусов и лизосом, возникает вопрос, где в конечном счете оказывается внесенный генетический материал? Встраивается ли он в заданные хромосомы согласно нуклеотидной последовательности ДНК, распределяется ли случайным образом, или же расщепляется энзимами?
Существует ли возможность вырезать и внедрять заданные гены? В момент, когда станет возможным встраивать заданные гены в заданные клетки, запускать или отключать гены (генную экспрессию), манипулировать генами при помощи химических веществ, а затем уничтожать эти гены по выполнении их функции -- будет во многом осуществлено то, чему призваны служить репарационные нано-машины Дрекслера.
Трансплантация и протезирование
(В процессе разработки)
(В процессе разработки)
Человеческие клетки находятся в жидкой среде, содержащей глюкозу в концентрации 1 мг/см3. Со временем клетки и их структурные белки «засахариваются» -- соединяются с глюкозой (т.н. гликозилация). При этом создаются спайки (поперечные связи) между белковыми цепочками, приводящие к потере эластичности белков и ухудшению их функции. Этим во многом объясняется повышение кровяного давления в старости, а также ускоренное старение больных диабетом. В настоящее время проводятся клинические испытания лекарства против повышенного давления -- ALT- 711. Это – аналог тиамина (витамина В1), разбивающий глюкозные спайки. Это лекарство успешно понижает кровяное давление, что свидетельствует о восстановлении врожденной эластичности сосудов.
Средства, разрывающие межбелковые КПГ связки и ALT-711
Конечные продукты прогрессирующей гликозилации (КПГ) – это стабильные структуры, образующиеся при присоединении глюкозы к поверхности белков. Многие из этих белков, такие как коллаген и эластин, играют важную роль в поддержании эластичности сердечно-сосудистой системы и целостности стенок кровеносных сосудов. У людей, страдающих диабетом, образуется избыток КПГ в более раннем возрасте. Этот процесс может привести к функциональным нарушениям в органах, чье нормальное функционирование зависит от эластичности -- таких как кровеносные сосуды или сердечная мышца. Образование межбелковых КПГ связок (спаек) приводит к увеличению ригидности тканей, агрегации белков и дисфункции органов, а следовательно к осложнениям при старении и диабете. Потеря эластичности сердечно-сосудистой системы ведет к повышению систолического давления, таким образом увеличивается нагрузка на сердце, что в свою очередь ведет к гипертрофии сердечной мышцы и сердечной недостаточности.
ALT-711 – это одно из первых средств, способных разрывать связки КПГ, таким образом восстанавливая нормальную функцию органов и тканей, потерявших гибкость. Действие ALT-711 направлено на прерывание метаболического пути, приводящего к ригидности (потере гибкости) сердечно-сосудистой системы. Механизм действия этого лекарственного средства не полностью известен и непохож на механизм действия какого-либо иного средства, применяемого или испытываемого в настоящее время. Важно заметить, что ALT-711 не наносит вреда естественным участкам ферментативной гликозилации и пептидным связям, необходимым для поддержания целостности белковых цепочек. Таким образом, нормальные структуры и функции сохраняются, в то время как патологические связки разрушаются.
(См. http://www.alteonpharma.com/cross1.htm)
Никсон объявил о начале кампании по борьбе с раком в начале 1970-х. Однако до сих пор при лечении рака используются высокотоксичные средства, убивающие опухоль не намного быстрее, чем больного. Эпидемия СПИДа бушует уже 20 лет, но вакцины до сих пор не существует. Электростанции на энергии ядерного синтеза до сих пор не стали реальностью, несмотря на обещания пятидесятилетней давности. Можно привести еще много таких примеров. «Предсказывать опасно – особенно будущее». Однако обратите внимание на следующее высказывание, сделанное в 1997 году.
«Возможно, самое ключевое и спорное подразделение Национального Института Здравоохранения занимается осуществлением проекта по расшифровке человеческого генома (официальное название – Национальный Центр по Изучению Человеческого Генома). Это один из самых амбициозных проектов в истории медицины, ударная программа с бюджетом в 3 миллиарда долларов, призванная идентифицировать все гены человеческого организма до 2005 года» (Мичио Кэку).
А вот цитата из Бэррона (01.07.2000):
«Международный консорциум «Проект Человеческий Геном»и группа «Селера Дженомикс» совместно объявили о приблизительной расшифровке генетического когда, содержащего инструкции всей жизнедеятельности человеческого организма. Директор консорциума Франсис Коллинз назвал создание карты человеческого генома первым взглядом в книгу инструкций, доселе доступную одному лишь Господу Богу.»
Многие события происходят раньше, чем ожидалось.
Исследования во многих других областях биологии и медицины могут привести к прорыву в деле поиска бессмертия:
Апоптоз (контролируемая клеточная смерть)
Передача биосигналов и перенос генетической информации
Нейробиология
Биология клеточного стресса
Цитокины, факторы роста и гормоны
Иммунологическая тканевая инженерия
Производство вакцин
Генетическая терапия
Цитогенетика
Массовое обследование населения (высокопропускной скрининг)
Обнаружение лекарственных средств и комбинаторная химия
Направленная подача/введение медикаментозных средств
Полимеразная цепная реакция (амплификация генетического материала)
Очищение нуклеиновых кислот
Автоматическая расшифровка последовательности ДНК
Экспрессия и очищение рекомбинантных белков
Транскрипция и трансляция в искусственных условиях
Электрофорез нуклеиновых кислот
Генная экспрессия
Мечение, гибридизация и уничтожение нуклеиновых кислот
Клонирование
Синтез заданных ДНК
Производство заданных пептидов и антител
Возможно, существуют и другие практические пути поиска продления жизни. Присылайте комментарии и дополнения к главе «Наука и Медицина» на Форум или электронной почтой:
M@ElysianEnterprise или IS@ElysianEnterprise
Для создания форумов на русском языке достаточно поменять язык в разделе «Profile» английского форума.